Diez años ocurridos luego de Metal Gear Solid 3: Snake Eater, Snake (Quien mantiene el título de Big Boss) vive ahora en Colombia con su propia empresa de mercenarios llamada Militaires Sans Frontières o MSF.
Snake llega en una moto mientras se aproxima a la zona de entrenamiento, donde todos los soldados llevan máscaras, luego de entrenar llega Kazuhira Miller con dos personajes más: Paz Ortega Andrade y Ramón Gálvez Mena quien contrata los servicios de MSF pagando con una nueva base de operaciones en el mar del Caribe, con tal de que eche a un grupo misterioso (CIA) de Costa Rica.
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